骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一组以成熟髓系细胞过度增生为特征的克隆性造血干细胞疾病，主要源于JAK2、CALR等基因突变，导致JAK/STAT通路的异常激活。现有治疗方案如羟基脲和芦可替尼只能缓解症状，难以消除恶性克隆，并伴随耐药性与系统毒性等问题。此外，骨髓微环境的复杂性和药物靶向递送困难进一步增加了治疗的挑战。

近日，湾湾分享了在南宫28发表的名为“USP5抑制通过靶向工程化外泌体进行骨髓增殖性肿瘤治疗”的研究。研究发现，去泛素化酶USP5在JAK2V617F突变的间充质干细胞（Mut-MSCs）中表现出较高的表达，通过抑制Caspase3介导的细胞凋亡，促进了细胞的异常增殖，成为MPNs进展的关键调控因素。为实现对USP5抑制剂（USP5-IN-1）的靶向递送，本研究开发了一种共表达CXCR4和P-选择素靶向肽（PSN）的工程化外泌体（USP5@Exosome-CP），旨在提高MPNs的治疗效果并减少脱靶效应。

研究结果显示，在MPN小鼠模型中，选择CD117磁珠分选正常和JAK2V617F突变小鼠骨髓中的MSCs，并提取mRNA进行QPCR筛选。结果表明，Mut-MSCs中USP5及USP8的表达显著上调，而USP13、USP42、USP51则呈现下调趋势。进一步的Western blot实验验证了这一发现，并进一步指出，抑制USP5或USP8显著上调Caspase3的表达，提示其在调控Mut-MSCs增殖中的重要作用。

此外，TCGA数据库分析显示，USP5在急性髓系白血病（AML）患者中高表达，并且USP5的高表达与不良预后和免疫抑制微环境密切相关，这进一步阐明了USP5在髓系恶性肿瘤中的广泛调控角色。

在制备与表征方面，研究中通过基因工程化的方式构建了USP5@Exosome-CP，显著提高了针对炎症BMEC和Mut-MSCs的靶向性。体内生物分布研究表明，与未修饰外泌体相比，USP5@Exosome-CP在骨髓中的积累显著增加，达到药物精准递送的理想效果。

最终，通过尾静脉注射USP5@Exosome-CP，观察到MPN模型小鼠中肿瘤负荷显著降低，且对其它器官未造成明显损伤，表明该疗法具有潜在的临床应用价值。综上所述，本研究证实了USP5作为MPNs治疗靶点的有效性，并为骨髓微环境的靶向治疗提供了新的范式，强调了南宫28在生物医疗领域的创新和贡献。