## 导读

本研究关注横纹肌溶解症引发的急性肾损伤（AKI）这一临床难题，深入探讨了巨噬细胞外陷阱（METs）在这一过程中的关键作用。研究首次揭示了血小板激活诱导巨噬细胞释放METs，从而加剧AKI的全新机制，同时发现针对这一通路的潜在治疗手段，为横纹肌溶解症引起的AKI治疗提供了新的思路。

# 横纹肌溶解症

肌溶解是一种由骨骼肌损伤引起的严重综合征，受损肌细胞的分解产物会进入全身循环。这种肌损伤通常由剧烈运动、肌肉缺氧、药物或滥用药物引起，可能导致生命危险的并发症，如急性肾损伤（AKI）。肌溶解及其AKI并发症也可能发生在压榨综合征中，后者是一种常见于自然灾害（如地震）和人为灾害（如战争和恐怖主义）受害者的紧急情况。被认为，受损肌肉释放的肌红蛋白可能引发这种AKI形式的肾功能障碍。

最近，有研究将巨噬细胞与肌溶解引发的AKI的病理过程联系起来，但具体的分子机制尚不明确。

## 研究方法

1. **动物模型构建**：研究者采用小鼠模型模拟横纹肌溶解症，通过肌肉内注射甘油诱导病症，并观察肾脏损伤情况。同时，利用基因敲除技术培育特定基因缺失小鼠，以及使用药物抑制剂干预特定信号通路，对比不同处理组小鼠在诱导后的肾脏损伤指标，探究METs在病理过程中的作用。

2. **细胞类型耗竭实验**：为研究巨噬细胞、中性粒细胞及血小板在横纹肌溶解症引发AKI中的具体贡献，研究者使用特定手段耗竭这些细胞类型。对比耗竭与对照组小鼠在模型诱导后的肾脏损伤指标，以明确各细胞类型在病理过程中的作用。

3. **免疫组化与免疫荧光染色**：通过免疫组化和免疫荧光技术，对小鼠肾脏组织进行染色，以检测METs的存在与分布。结合荧光显微镜观察，定位METs在肾脏中的具体位置，分析其与肾脏损伤区域的关系。

4. **体外细胞实验**：培养THP-1单核细胞系，诱导其分化为巨噬细胞后，模拟体内血小板激活及METs形成过程，研究干预下METs形成情况以及血小板激活、ROS生成、PADs活性等环节对METs形成的影响。

## 研究结果

1. **METs在AKI中的作用**：在横纹肌溶解模型小鼠的肾脏中，METs以无定形DNA结构存在，并与citrullinated histone H3（CitH3）共定位，仅在肾小管中而非肾小球内发现。PAD4基因敲除小鼠及经PAD抑制剂CLA处理小鼠，其血清肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）等AKI指标显著降低，表明METs在该病症中起关键作用。

2. **巨噬细胞与血小板的协同作用**：巨噬细胞及血小板的耗竭均能显著减轻横纹肌溶解症引发的肾脏损伤，而中性粒细胞耗竭则未见效果。免疫荧光染色发现，CitH3仅与巨噬细胞标记F4/80共定位，显示出巨噬细胞与血小板之间的密切合作。

3. **潜在治疗策略**：研究发现血色素结合蛋白（hemopexin）能有效抑制MET形成，减轻AKI损伤。乳铁蛋白（Lf）在体外实验中也显著减少了血小板诱导的MET形成，并在体内实验中有效预防了甘油诱导的横纹肌溶解症引发的肾脏损伤。

## 结论

本研究首次揭示了METs在横纹肌溶解症引发的AKI中的关键作用，明确了血小板激活和巨噬细胞参与的重要性。这一机制为研发新的治疗方案提供了可能的靶点，尤其是针对巨噬细胞与血小板协同作用的干预，可能为AKI治疗提供新的策略。研究中所发现的hemopexin及Lf的潜在治疗效果，为临床应用提供了新的思路。未来需进一步开展临床试验，以验证这些药物的效果及安全性，为横纹肌溶解症患者带来新的治疗选择。

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