在炎症性疾病研究领域，衣康酸（Itaconate）已被视为一种极具潜力的抗炎代谢物。以往对其免疫调节功能的探讨主要依赖于体外实验，特别是对来源于骨髓的巨噬细胞（BMDMs）或其他细胞系的研究。已有研究表明，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（例如IL-6、IL-12）和NLRP3炎症小体的激活，这使得其成为脓毒症、肺纤维化、COVID-19等多种炎症性疾病的潜在治疗靶点。然而，这些研究未能充分考虑在体内特定微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸反应的独特性。肺泡巨噬细胞是起源于胚胎前体细胞的固有免疫细胞，依赖于局部微环境维持其表型，在宿主防御和肺组织稳态中扮演着核心角色，与骨髓来源的巨噬细胞相比，其代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。然而，衣康酸在肺泡巨噬细胞中的作用尚不明确。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的王飞龙、郭忠良和李强教授团队在《Cell Metabolism》上发表了一篇题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。该研究运用了代谢组学和单细胞测序等技术，揭示了衣康酸可促进AMs中促炎细胞因子的释放（如IL-6、IL-1β），并增强NLRP3炎症小体的活化。体内肺泡微环境被认为是导致这一反应差异的核心驱动因素—将BMDMs植入肺泡腔之后，它们对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中则展现出与天然衣康酸相反的抗炎效应。体内外的实验结果表明，衣康酸会加剧急性肺损伤，提示在不同组织驻留巨噬细胞中的作用需系统评估，以制定临床应用策略。

本研究设计了小鼠模型，包括基因敲除小鼠（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），并通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI）。研究小组进行了代谢组学与单细胞测序的组学分析，以探究衣康酸在AMs中免疫调节的作用。

研究结果表明，Toll样受体4（TLR4）的激活可诱导AMs中IRG1的表达和衣康酸的合成。通过LPS刺激分离自小鼠肺的AMs，发现其Irg1mRNA水平明显升高，RNA-seq进一步证实Irg1为LPS激活的显著基因之一。同时，LPS刺激还可诱导IRG1蛋白的表达，导致AMs内衣康酸含量显著增高，相比于BMDMs其分泌量高出近两倍。在LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型中，气管内注射LPS后，支气管肺泡灌洗液中的衣康酸水平显著高于对照组。这些结果表明AMs能够在TLR4介导的炎症激活过程中显著表达Irg1并合成衣康酸。

进一步研究发现，衣康酸不仅促进AMs中的促炎细胞因子产生，相较于BMDMs，其在AMs中的剂量依赖性作用为促炎性，而不影响TNF-α水平。细胞活力检测表明，衣康酸对两类细胞均无毒性。RNA-seq分析显示，衣康酸处理的AMs中IL-6、IL-1β、IL-18等促炎因子及CXCL1/2/3/10趋化因子的表达显著上调，基因集富集分析亦显示，与AMs的细胞因子活性及免疫反应通路显著相关。与BMDMs相比，衣康酸在AMs中的作用时间依赖性差异明显，显示出其在不同巨噬细胞中的促炎特性。

在NLRP3炎症小体活化方面，研究显示衣康酸在AMs中剂量依赖性促进IL-1β的生成和分泌，验证了其对炎症小体的特殊影响。通过ASC-citrine跟踪标记，衣康酸促进了AMs中ASC斑点的形成，并伴随caspase-1/GSDMD的活化，导致细胞焦亡。比较野生型和Irg1⁻/⁻ AMs，结果显示内源性衣康酸能够增强NLRP3炎症小体的活化，而外源性衣康酸则可以逆转缺陷，进一步证实衣康酸促炎作用的异质性。

研究还揭示了衣康酸的促炎机制与NRF2和GSDMD通路无关，而与SDH抑制密切相关。衣康酸通过竞争性结合SDH，抑制其活性，从而促进AMs的炎症反应。此外，衣康酸会提升氧化磷酸化通路（OXPHOS）的活性，进一步促进AMs的炎症反应，这与品牌词南宫28在代谢研究中所强调的氛围密切相关。

最终，体内小鼠模型显示，在LPS诱导的急性肺损伤中，衣康酸可以显著加重病理损害并提升促炎因子的水平，同时在人源AMs中也表现出剂量依赖性的促炎活性。研究结论指出，衣康酸在AMs中发挥直接促炎作用，主要通过NLRP3路径，而与BMDMs中的抗炎作用相反。这一发现强调了肺泡微环境对巨噬细胞代谢和免疫反应的关键调节作用。